El Dr. Julián Gómez-Cambronero, nacido en Manzanares (Ciudad Real-Spain), Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la Wright State University de Ohio (EE.UU.), ha encontrado una proteína (PLD) que es fundamental para el desarrollo de los tumores de mama y metástasis de pulmón en modelos animales.
También ha demostrado que dos nuevos inhibidores químicos son capaces de evitar tanto el crecimiento del tumor y la formación de metástasis en un 70%. Estos hallazgos del científico manzanareño en la investigación contra el cáncer han sido publicados en el Journal “Oncogene”, miembro del prestigioso Nature Publishing Group.
Julian G. Cambronero, Ph.D.
- Profesor de Bioquímica y Biología Molecular
- Director del Curso de Hematología
- Boonshoft Escuela de Medicina
- Universidad Estatal de Wright
Miembros de Laboratorio:
-Karen Henkels (investigador asociado)
-Madhu Mahankali (estudiante de doctorado)
-Lobna Elkhadragy (estudiante de doctorado)
-Ramya Ganesan (estudiante M.S.)
-Samuel Frank (en biología)
-Francis Speranza (tesis de honores)
-Qi (Melissa) Vosotros (estudiante M.S.)
-Matt Brown (estudiante M.S.)
-Brian Stodsgill (rotación Ph.D.)
Resumen de la investigación
Nuestro laboratorio estudia las bases moleculares de la migración celular durante la inflamación y metastasischemotaxis
La inflamación
Se estudian las bases moleculares de la migración celular tratando de entender qué causa el comportamiento anormal de células altamente móviles. Una clase de tales células son las células blancas de la sangre (leucocitos, tales como neutrófilos y macrófagos). En los seres humanos y otros mamíferos, los leucocitos que circulan libremente en la sangre migran a una herida abierta que nos defenderse contra una infección de los gérmenes. Esta es una función vital y deseable del organismo.
Sin embargo, en otros casos, los leucocitos llegan en gran número en el lugar equivocado en el momento equivocado. Tal es el caso que sigue a un ataque al corazón. En el estado llamado "lesión por isquemia-reperfusión," si el flujo sanguíneo se restablece después del ataque, luego los leucocitos son reclutados en el corazón, donde pueden causar un gran daño en el tejido sano, haciendo la situación aún peor que cuando empezó.
Cáncer
Otro aspecto de la migración celular que tiene implicaciones patológicas claras y es importante en la metástasis del cáncer. Las células cancerosas se escapan del tumor inicial cuando el tumor alcanza un determinado tamaño, se convierta en invasora y muy móviles, y que entre en la circulación sistémica por llegar a un vaso capilar o linfático cercano. Son transportados a otras partes del cuerpo para iniciar nuevas colonias cáncer. Estamos aplicando nuestros conocimientos adquiridos en el estudio de la quimiotaxis de leucocitos a la migración y la invasión de los tejidos de las células de cáncer de mama, ya que en la transición epitelio-mesenquimal que se conviertan en ameboide, flotante y de gran movilidad como ellos.
Inhibidores
Hemos descubierto una variedad de moléculas de señalización que incluyen tirosina quinasas (JAK3 y los Fes oncogenes), pequeñas GTPasas (como Rac2) y lipasas (fosfolipasa D) que son cruciales para controlar el proceso intracelular de la migración celular. Nuestra idea es idear maneras de apuntar esas vías de señalización con compuestos químicos específicos (inhibidores), lo que podría impedir que las células del cáncer de mama metastásico o descarrilar leucocitos de dañar el corazón.
Las vías de señalización. A nivel molecular, estamos aclarando las células vías de señalización en una red cada vez más amplia en la que PLD2 ha vuelto a participar. Hay asociaciones proteína-proteína de PLD2 con proteínas Rac y móviles (WASP) o tirosina quinasas. Estas moléculas de señalización son interdependientes: si se quita uno, el otro se verán afectados. Es muy difícil de separar las redes extensas que están tan estrechamente vinculados, pero hemos dado pasos importantes en la aclaración de estas nuevas vías.
Los destinatarios moléculas de señalización celular de los estudios actuales son: la mTOR quinasa, S6K, JAK3 y FES productos de oncogenes, la GTPasas Rho y Rac2 y su GEF de, los Grb2 proteínas SH2/SH3-bearing; WASP, la actina y la Arp2 / 3 proteínas móviles; y humanos PLD1 y PLD2.
Técnicas
El equipo del Dr. Cambronero utiliza métodos de biología molecular y celular, tales como en la diferenciación in vitro de células progenitoras de la médula ósea, la transducción génica, transgénicos en los modelos in vivo, inmunofluorescencia, microscopía confocal y FRET, la clonación de ADN de quimeras fluorescentes, análisis de la expresión génica cuantitativa de RT -PCR, mutagénesis dirigida, silenciamiento de ARN, y proteómica metodologías.
Financiación
La financiación para el laboratorio del Dr. Cambronero está siendo prestado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH)-Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre (NHBLI), la American Heart Association (Gran Capítulo Ríos), la Sociedad Americana del Cáncer (ACS), la Junta de Regentes de Ohio y la Escuela de Medicina Boonshoft.
Principales logros de investigación
El descubrimiento de la primera vez que un factor de crecimiento hematopoyético (GM-CSF) juega un papel fundamental como un quimioatrayente para los neutrófilos que implican fosforilación S6K ribosómico. La importancia es que el GM-CSF promueve la curación de heridas locales (J Immunol 2003; FEBS Lett 2003).
El descubrimiento de una nueva cooperación molecular de los mecanismos de señalización celular: Dual fosforilación de S6K por MAPK-mTOR en los objetivos de aminoácidos diferentes (Horn et al, J Biol Chem 2003). Un segundo mensajero (ácido fosfatídico, PA) que sirve como un nexo para reunir moléculas de actividades dispares (fosfolipasa PLD y quinasa S6K) (Lehman et al, FASEB J 2007). Fuimos más allá de descubrir que PA, como producto del metabolismo bacteriano, es un quimioatrayente para los neutrófilos, y hemos descubierto su mecanismo de acción (Frondorf et al, J Biol Chem 2010), lo que explica la ventaja de leucocitos en un host microbio inmunológico interacción.
El descubrimiento de la primera vez que un PLD tecla tiene una función previamente desconocida: la de regulación de la migración de células de leucocitos, que desempeña un papel durante la respuesta inflamatoria (Lehman et al, Blood 2006).
El descubrimiento de una molécula reguladora novela de PLD, Grb2, que por primera vez se ha implicado en la señalización de PLD2. Grb2 a través de su dominio SH2 a su vez se une a Sos (DiFulvio e tal, Oncogene 2006). El reconocimiento de que los mutantes PLD en SH2 sitios objetivo, afectan a la síntesis de ADN (J Mol Biol 2007) y PI3K/Akt movilización (Señalización Celular 2008). La nueva interacción PLD2-Grb2-Sos se ha destacado en "News and Views" Hancok, JF (2007) "PA promovido a Gerente de" Nature Cell Biology, 9, 615-17 (véase más adelante).
PLDP
Nuestro laboratorio ha descubierto los mecanismos moleculares exactos de activación de la señalización de PLD2 molécula y los sitios exactos de interacción con otras moléculas. Esto implica su PH y dominios reguladores PX, JAK3, Src, EGR tirosina quinasas y GTPasas (Rac2) (Henkels et al, Mol Cell Biol 2010; Tabatabaian et al, J. Biol. Chem. 2010; Peng et al, J. Biol. Chem. 2011; Peng et al, Mol Cell Biol 2011). La implicación de esta regulación precisa con rodamientos sobre la migración de leucocitos / inflamación. Además, se ha implicado por primera vez la acción combinada de JAK3/PLD2 en Y415 residuo, que podría ser una nueva diana para inhibir la invasión de células de células de cáncer de mama altamente metastásicas (Henkels et al, J Mol Biol 2011).
Hemos aclarado la regulación transcripcional de lipasas y quinasas mTOR/S6K durante la diferenciación de las células proleukemic descubriendo que mTOR mantiene PLD bajo la represión transcripcional (Tabatabaian et al, J Biol Chem 2009).
Además, hemos demostrado que PLD acorta el tiempo de diferenciación de las células se conviertan en los neutrófilos maduros. El logro de un tiempo más corto es altamente beneficioso para el tratamiento de inducción de pacientes con leucemia mielocítica aguda (DiFulvio et al, J. Biol. Chem. 2011).
Hemos demostrado cómo PLD recluta a la proteína de la motilidad "WASP" a la membrana celular se acumula en nacientes tazas fagocíticas, su análisis y la posterior activación, lo que nos ha permitido explicar el mecanismo molecular inicial de la fagocitosis de los macrófagos (Kantonen et al, Mol Cell Biol 2011).
Hemos proporcionado la evidencia innovadora que demuestra por primera vez que una fosfolipasa puede actuar como un factor de intercambio de GTPasa (FMAM), el primero de su clase (Mahankali et al, PNAS 2011), y han descubierto el sitio catalítico de la actividad enzimática ( Mahankali et al, JOCES, 2013, Ye en el, JBC, 2013).
